公元前 1595 年，小亚细亚赫梯帝国国王穆尔西里一世长途远征两河，赫梯军队攻破巴比伦都城，大肆劫掠王宫神庙珍宝、掳走人口、焚毁建筑，古巴比伦王国（汉谟拉比王朝）正式宣告灭亡，存续时长恰好三百年，赫梯人劫掠之后并未留守统治，迅速撤军北返，两河中部再度陷入分裂割据，加喜特人趁机占据巴比伦故地建立加喜特巴比伦王朝，步入中巴比伦时代，文明发展重心逐步向北亚述区域偏移。
古巴比伦文明覆灭并非单一战争因素导致，内部结构性矛盾早已埋下衰败隐患，首先是极度依赖两河水利系统，大型水利工程需要强力中央集权统筹调度，一旦王权衰落、地方各自为政，堤坝失修、渠道淤塞，水旱灾害便会反复冲击农耕根基，土壤盐碱化逐年累积，长期大水漫灌蒸发析出盐分，耕地肥力持续退化，粮食减产进一步激化贫富与阶级矛盾；其次奴隶制与高利贷体系无法根治，底层平民极易因天灾歉收坠入债务泥潭，债务奴隶规模扩张动摇社会根基，贫富差距持续拉大，民怨不断累积削弱统治稳定性；外部地缘环境始终恶劣，两河平原一马平川无天然山脉屏障，四周游牧族群、周边强国轮番崛起，极易遭遇外族入侵颠覆政权。
文化层面虽然成就璀璨，但楔形文字体系字符繁杂、学习门槛极高，仅少数专职抄写人员掌握，难以大范围全民普及，书写载体泥板笨重不便长途传播，不利于文明向外扩散同化异族；宗教神权与王权长期共生，祭司阶层垄断知识、占有大量土地财富，后期不断侵蚀王权财政，双方利益冲突难以调和，消耗国家内部资源。
即便古巴比伦王国走向覆灭，其数千年沉淀的文明成果并未彻底消亡，持续深刻影响西亚、北非乃至整个地中海周边文明发展，《汉谟拉比法典》构建的契约精神、律法逻辑，成为后续亚述、新巴比伦、赫梯、古希伯来律法体系重要参考模板；六十进位制、二十四小时计时、阴历置闰历法体系，经由腓尼基人、古希腊人改良传播，沿用至现代全球时间、角度计量体系；两河城市规划、水利灌溉技术、商贸契约模式、借贷金融规则，在地中海东岸、黎凡特地区长期沿用；神话体系、创世传说、大洪水叙事影响犹太教、基督教早期经典内容；青铜冶炼、手工业细分工艺、医学草药经验向西传入安纳托利亚、埃及，推动整个上古近东技术整体进步；楔形文字后续演化衍生字母文字雏形思路，为腓尼基字母诞生埋下伏笔，间接促成欧洲字母文字体系起源。
公元前 626 年迦勒底人建立新巴比伦王国，尼布甲尼撒二世时期再度复兴巴比伦城，修建空中花园、重建巴别塔、征服犹太王国制造巴比伦之囚，成为两河文明最后辉煌，公元前 539 年波斯居鲁士二世灭亡新巴比伦，两河流域彻底并入波斯帝国版图，古巴比伦原生政治体系走向终结，历经希腊塞琉古王朝、帕提亚帝国、萨珊波斯轮番统治，阿拉伯帝国崛起之后伊斯兰文化全面覆盖两河流域，阿拉伯语取代闪米特诸语，楔形文字彻底失传掩埋泥土之下，直到近代考古发掘大量泥板、城址、石碑重现人间，尘封数千年的古巴比伦文明全貌才得以重新被世人认知梳理。
作为四大古文明之一，古巴比伦以律法、文字、天文、城市、契约体系的开创性贡献，奠定人类早期文明制度范式，在整个人类文明发展史之中留下不可替代的标志性印记。
公元前 1595 年，小亚细亚赫梯王国君主穆尔西里一世率领精锐大军长途奔袭两河流域腹地，攻破古巴比伦王国也就是汉谟拉比建立的阿摩利王朝都城巴比伦城，王宫与马尔杜克神庙遭到大肆劫掠，金银礼器、泥板文书、王室珍宝被批量掳往赫梯本土，大量青壮年人口被裹挟北迁，城池建筑多处遭到焚毁，立国整整三百年、以阿摩利人为统治核心的狭义古巴比伦王国就此正式灭亡。
这并非阿摩利族群瞬间灭绝的节点，却是原本占据两河中游统治地位的古巴比伦主体族群走向边缘化、逐步消融于历史长河的开端，赫梯军队并没有选择在两河流域建立长期统治，劫掠完成之后便迅速撤军退回安纳托利亚高原本土，广袤的两河中下游平原瞬间出现权力真空，原本依附古巴比伦王权的地方城邦贵族、零散阿摩利部落、周边游牧族群开始相互角逐，原本集中聚居在巴比伦城周边、作为统治阶层的阿摩利人失去统一王权庇护，散落各地。
一部分固守在巴比伦城及周边村镇务农经商，一部分向南迁徙去往乌尔、拉尔萨等南部旧苏美尔城邦区域谋生，还有一部分向北迁徙靠近亚述势力范围谋求生存，曾经作为统治族群的优势地位彻底丧失，不得不与周边不同族群混居通婚，原本清晰的族群边界第一次出现大范围模糊，所谓古巴比伦人本质上是以西闪米特分支阿摩利人为主体，融合苏美尔遗民、阿卡德后裔形成的文明共同体，并非单一血缘民族，其消亡也不是集体屠杀覆灭，而是政治身份瓦解、语言逐步萎缩、血缘不断同化、文化慢慢被取代的漫长过程，前后跨越上千年时间，不存在骤然消亡的具体年份。
就在赫梯撤军之后不久，原本生活在扎格罗斯山区中部的加喜特人顺势迁入两河中游，这群长期半游牧半农耕的外来族群占据巴比伦城旧址建立加喜特巴比伦王朝，史学界称之为中巴比伦时代，时间跨度为公元前 1530 年前后至公元前 1155 年，加喜特王室主动接纳留在当地的阿摩利人，一部分具备读写能力、懂得行政记账。